Cereb Cortex | 转录-神经影像关联分析揭示人类视觉皮层亚区静息态功能连接的遗传机制

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撰文︱张存，朱佳佳

责编︱王思珍

人类的视觉皮层由多个功能各异的亚区组成，信息的处理需要不同脑区之间的相互作用，静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以通过静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）来衡量大脑不同区域血氧水平依赖信号之间的相关性，进而反映不同脑区之间的相互作用。使用该指标，之前的学者们发现视觉亚区的rsFC模式之间存在着差异【1】，进一步说明了脑区功能的差异可能是由连接模式的差异所影响。此外，视觉亚区的功能连接模式在人群之间高度保守【2】，这提示可能存在着一定的遗传机制，然而这种遗传机制有待进一步揭示。

2021年10月5日，安徽医科大学第一附属医院放射科神经影像团队在Cerebral Cortex上发表了题为“Genetic architecture underlying differential resting-state functional connectivity of subregions within the human visual cortex”的研究论文，该院博士研究生张存为论文的第一作者，通讯作者为余永强教授和朱佳佳副教授。研究发现不同枕叶视觉亚区rsFC模式与不同的基因表达模式相关，与内外侧视觉皮层亚区rsFC相关的基因在数目和功能特征上存在着显著的差异。这些发现有助于我们从遗传的角度去理解视觉皮层功能的异质性。

人类的视觉皮层主要位于大脑的枕叶，由多个在功能上存在差异的亚区组成。使用rsFC，研究者们发现视觉亚区的rsFC模式之间存在着差异，进一步说明了脑区功能的差异可能是由连接模式的差异影响的。此外，视觉亚区的功能连接模式在人群之间高度保守，提示可能存在着一定的遗传机制，然而这种遗传机制有待进一步揭示。

转录组-神经影像关联分析可以将微观尺度的分子功能如Allen人脑图谱（Allen Human Brain Atlas，AHBA）【3】与宏观水平的大脑结构如神经影像表型结合起来，探索神经影像表型的遗传机制。既往已经有研究使用该方法在健康人中筛选出了那些空间表达模式与rsFC空间结构变化一致的基因【4-9】。尽管如此，视觉皮层亚区rsFC的遗传机制目前仍知之甚少。此外，原始的转录组学数据需要标准化的处理流程以确保结果的可靠性和可重复性，高维度、多尺度的转录组数据与神经影像数据的结合也需要合理的关联方法。

在本研究中，研究者采用最新的转录组数据标准化处理指南【10】对AHBA数据进行了预处理，获取了多个rs-fMRI数据库（一个发现集和两个来源于不同扫描仪器、不同种族的验证集）的数据对结果加以验证，利用转录组-神经影像空间相关的分析方法探索了人类视觉亚区rsFC的分子机制（图1）。

图1 实验设计和分析的流程图

（图引自：Cun Zhang, et al., Cerebral Cortex, 2021; bhab335）

研究者发现不同视觉亚区的rsFC模式与不同的基因集的表达模式之间存在着关联。具体来说，相较于外侧视觉皮层亚区（如颞中部视觉区（middle temporal visual area，V5/MT+）和内侧枕上回（medial superior occipital gyrus，msOccG）），内侧视觉皮层亚区的rsFC与更多的基因表达模式之间存在着相关，这些内侧视觉皮层亚区包括尾侧舌回（caudal lingual gyrus，cLinG）、喙侧楔叶（rostral cuneus gyrus，rCunG）、尾侧楔叶（caudal cuneus gyrus，cCunG）、喙侧舌回（rostral lingual gyrus，rLinG）和腹内侧顶枕沟（ventromedial parietooccipital sulcus，vmPOS）；进一步的功能注释结果显示，与内侧视觉亚区rsFC相关的基因富集于更多样的生理功能和精神类疾病（图2），并且特异性地表达于多种神经元和免疫细胞以及皮层发育的中后段（图3）。

图2 与枕叶视觉亚区rsFC相关的基因的功能富集结果

（图引自：Cun Zhang, et al., Cerebral Cortex, 2021; bhab335）

图3 与枕叶视觉亚区rsFC相关基因的特异性表达分析结果

（图引自：Cun Zhang, et al., Cerebral Cortex, 2021; bhab335）

为了进一步研究与视觉亚区rsFC相关的基因的行为学含义，研究者通过Neurosynth将基因表达模式与行为学条目联系起来。结果发现，与内外侧视觉亚区（rCunG、rLinG、vmPOS和msOccG）rsFC相关的基因都与感觉、语言、运动、情绪、注意等行为学条目相关；此外，与外侧视觉亚区（msOccG）rsFC相关的基因还与一些高级认知活动如人格、语义记忆、想象、社会认知有关。值得注意的是，在所有的行为学条目中，视觉亚区rsFC相关的基因与视觉相关的行为之间存在着最为显著的关联，证明了这些基因主要参与视觉相关的行为过程（图4）。

图4 视觉亚区rsFC相关的基因与Neurosynth中行为学条目之间的相关性

（图引自：Cun Zhang, et al., Cerebral Cortex, 2021; bhab335）

蛋白质-蛋白质交互网络分析（Protein-protein interaction analysis，PPI）结果显示四个视觉亚区（rCunG、rLinG、vmPOS和msOccG）rsFC相关的基因可以形成具有显著统计学意义的PPI网络（图5）。在每个PPI网络中，节点度在前10%的基因被定义为hub基因。因此,与rCunG、rLinG、vmPOS和msOccG亚区rsFC相关的基因构成的PPI网络内分别有34、11、14和2个hub 基因（图6）。研究者展示了这些hub基因中拥有最高节点度的基因的时空表达轨迹特征（图5）。

图5 蛋白质-蛋白质交互网络分析结果

（图引自：Cun Zhang, et al., Cerebral Cortex, 2021; bhab335）

图6 蛋白质-蛋白质交互网络中hub基因的circos图展示

（图引自：Cun Zhang, et al., Cerebral Cortex, 2021; bhab335）

文章结论与讨论，启发与展望

综上，此次研究结果说明，不同枕叶视觉亚区rsFC与不同的基因的表达模式相关，与内外侧视觉皮层亚区rsFC相关的基因在数目和功能特征上存在着显著的差异。这些发现有助于我们从遗传机制的角度去理解视觉皮层功能的异质性。

本次研究结果虽然利用转录-神经影像关联分析发现了与视觉皮层亚区rsFC空间模式相关的基因，但仍然存在一定的局限性。首先，转录组学和神经影像数据来源于不同的个体，研究者所采用的个体水平转录-神经影像关联分析关注的是在人群中保守表达的基因，这就无法进一步研究那些在个体中特异性表达的基因；其次，相关分析的结果无法说明因果关系，后续需要在动物研究中进一步解释本次发现；最后，由于脑标本的稀缺性，本研究所选用的AHBA数据库仅仅测量了六个捐赠脑的基因表达模式，仍然需要更具有代表性的人类转录组数据验证此次的结果。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhab335

张存（左，第一作者），朱佳佳（右，通讯作者）

（照片提供自：神经影像功能实验室）

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【1】Park BY, Tark KJ, Shim WM, Park H. 2018. Functional connectivity based parcellation of early visual cortices. Hum Brain Mapp. 39:1380–1390.

【2】Mueller S, Wang D, Fox MD, Yeo BT, Sepulcre J, Sabuncu MR, Shafee R, Lu J, Liu H. 2013. Individual variability in functional connectivity architecture of the human brain. Neuron. 77:586–595.

【1】Hawrylycz MJ, Lein ES, Guillozet-Bongaarts AL, Shen EH, Ng L, Miller JA, van de Lagemaat LN, Smith KA, Ebbert A, Riley ZL, et al. 2012. An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome. Nature. 489:391–399.

【2】Hawrylycz M, Miller JA, Menon V, Feng D, Dolbeare T, GuillozetBongaarts AL, Jegga AG, Aronow BJ, Lee CK, Bernard A, et al. 2015. Canonical genetic signatures of the adult human brain. Nat Neurosci. 18:1832–1844.

【3】Richiardi J, Altmann A, Milazzo AC, Chang C, Chakravarty MM, Banaschewski T, Barker GJ, Bokde AL, Bromberg U, Buchel C, et al. 2015. BRAIN NETWORKS. Correlated gene expression supports synchronous activity in brain networks. Science. 348:1241–1244.

【4】Krienen FM, Yeo BT, Ge T, Buckner RL, Sherwood CC. 2016. Transcriptional profiles of supragranular-enriched genes associate with corticocortical network architecture in the human brain. Proc Natl Acad Sci USA. 113:E469–E478.

【5】Vertes PE, Rittman T, Whitaker KJ, Romero-Garcia R, Vasa F, Kitzbichler MG, Wagstyl K, Fonagy P, Dolan RJ, Jones PB, et al. 2016. Gene transcription profiles associated with intermodular hubs and connection distance in human functional magnetic resonance imaging networks. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 371:20150362.

【6】Anderson KM, Krienen FM, Choi EY, Reinen JM, Yeo BTT, Holmes AJ. 2018. Gene expression links functional networks across cortex and striatum. Nat Commun. 9:1428.

【7】Zhu D, Yuan T, Gao J, Xu Q, Xue K, Zhu W, Tang J, Liu F, Wang J, Yu C. 2021. Correlation between cortical gene expression and resting-state functional network centrality in healthy young adults. Hum Brain Mapp. 42:2236–2249.

【8】Arnatkeviciute A, Fulcher BD, Fornito A. 2019. A practical guide to linking brain-wide gene expression and neuroimaging data. Neuroimage. 189:353–367.

制版︱王思珍

本文完